J.O. 240 du 16 octobre 2007       J.O. disponibles       Alerte par mail       Lois,décrets       codes       AdmiNet
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Arrêté du 8 octobre 2007 modifiant la fiche d'information thérapeutique annexée à l'arrêté du 28 février 2007 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux et établie en application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale

NOR : SJSS0767338A


La ministre de la santé, de la jeunesse et des sports et le ministre du budget, des comptes publics et de la fonction publique,

Vu le code de la santé publique ;

Vu le code de la sécurité sociale ;

Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;

Vu l'arrêté du 28 février 2007 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;

Vu l'avis de la Commission de la transparence,

Arrêtent :


Article 1


L'annexe II (fiche d'information thérapeutique) de l'arrêté du 28 février 2007 susvisé et relatif à la spécialité MACUGEN est supprimée et remplacée par l'annexe jointe au présent arrêté.

Article 2


Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que son annexe au Journal officiel de la République française.


Fait à Paris, le 8 octobre 2007.


La ministre de la santé,

de la jeunesse et des sports,

Pour la ministre et par délégation :

Le sous-directeur

du financement

du système de soins,

J.-P. Vinquant

L'adjointe à la sous-directrice

politique des pratiques

et des produits de santé,

D. Golinelli

Le ministre du budget, des comptes publics

et de la fonction publique,

Pour le ministre et par délégation :

Le sous-directeur

du financement

du système de soins,

J.-P. Vinquant



A N N E X E

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE

MACUGEN 0,3 mg (pegaptanib)

(Laboratoire Pfizer)

I. - CARACTÉRISTIQUES PRINCIPALES


Présentation :

MACUGEN 0,3 mg, solution injectable. Boîte de 1 seringue préremplie (CIP : 373 283-8). AMM : 31 janvier 2006.

Principe actif et mode d'action :

Le pegaptanib est un nucléotide modifié pégylé qui inhibe l'activité du facteur de croissance vasculaire endothélial extracellulaire (VEGF165). Il s'agit du premier médicament à activité anti-angiogénique indiqué dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

Conditions de prescription :

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.


II. - CONDITIONS DE PRISE EN CHARGE (1)


Indication prise en charge :

Traitement de la forme néovasculaire exsudative (humide) uniquement rétrovoféolaire de la dégérérescence maculaire liée à l'âge.

Le traitement par Macugen doit être exclusivement administré par injection intravitréenne et par des ophtalmologistes expérimentés dans ce type d'injections.

Médicament d'exception.

Taux de remboursement : 100 %.


(1) Avis de la Commission de la transparence du 29 novembre 2006.

III. - ÉVALUATION DU SERVICE MÉDICAL RENDU (SMR) ET DE L'AMÉLIORATION DU SERVICE MÉDICAL RENDU (ASMR)

SMR : Dans son indication, le rapport efficacité/effets indésirables de Macugen est modéré, mais il apporte un service médical rendu important (2) en raison de la gravité de la DMLA, pathologie qui évolue vers la cécité, et de l'absence d'alternative dans certaines formes (néovascularisation à peine visible notamment).

ASMR : Macugen n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à Visudyne dans les indications communes aux deux spécialités mais apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la prise en charge des patients atteints de DMLA exsudative rétrofovéolaire ne relevant pas des indications de Visudyne, notamment dans les formes avec néovascularisation choroïdienne (NVC) à peine visible.


(2) Le service médical rendu (SMR) par un médicament correspond à son intérêt clinique, fonction de son efficacité, de la pathologie traitée et de son apport en termes de santé publique. La Commission de la transparence de la HAS évalue le SMR, qui peut être important, modéré, faible, ou insuffisant pour être pris en charge par la collectivité.

IV. - PLACE DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

1. Stratégie thérapeutique de référence


Dans le traitement des formes exsudatives de la DMLA, la photocoagulation par laser ne s'adresse qu'aux formes extrafovéolaires. En présence de NVC rétrofovéolaire, la photocoagulation par laser n'est pas possible et la photothérapie dynamique utilisant la vertéporfine comme agent photosensibilisant peut être utilisée.

Depuis la mise sur le marché de Visudyne, l'efficacité d'anti-VEGF administrés en injections intravitréennes a été reconnue dans le traitement de la DMLA exsudative. Actuellement, le pegaptanib (Macugen) et le ranibizumab (Lucentis) ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en France dans l'indication du traitement de la forme néovasculaire (humide, exsudative) de la DMLA.

Il n'existe pas à ce jour de recommandation sur la stratégie thérapeutique du traitement de la DMLA exsudative. Les données actuelles, bien que suggérant une efficacité du même ordre pour Visudyne et Macugen, ne permettent pas de situer clairement la place de l'un par rapport à l'autre dans la stratégie thérapeutique. Cependant, le traitement par Visudyne est toujours considéré comme le traitement de référence.


2. Place du pegaptanib


En l'absence de consensus, les experts proposent une approche au cas par cas en tenant compte non seulement de la caractérisation des lésions néovasculaires (angiographie, tomographie à cohérence optique), de leur topographie et des contre-indications éventuelles, mais aussi de la capacité des patients à accepter l'un ou l'autre de ces traitements.

En l'absence d'indication de Visudyne, notamment dans les formes avec NVC rétrofovéolaire à peine visible, Macugen peut être prescrit en première intention.


V. - UTILISATION PRATIQUE

1. Conditions de prescription et de mise sous traitement

Conditions de prescription


Le traitement par Macugen doit être exclusivement administré par des ophtalmologistes expérimentés à administrer des médicaments par injection intravitréenne. Le praticien doit procéder à l'injection intravitréenne conformément à la mise au point de l'AFSSAPS sur « le bon usage de la spécialité Macugen, solution injectable intravitréenne » (juillet 2006).


Critères de mise sous traitement


Le traitement peut être mis en oeuvre chez les patients atteints de DMLA humide de localisation rétrofovéolaire, tous sous-types confondus : NVC à prédominance visible (> 50 % de lésions visibles), à peine visible (< 50 % de lésions visibles) et occulte.

Les patients dont :

- l'acuité visuelle est comprise entre 20/40 (échelle d'acuité visuelle ETDRS) et 20/320 pour l'oeil traité et supérieure ou égale à 20/800 dans l'oeil pour l'oeil controlatéral ;

- la taille des lésions est inférieure à 12 aires de disque optique (l'aire de disque optique est égale à 2,54 mm²) avec une surface hémorragique inférieure à 50 % de la lésion,

sont plus susceptibles de bénéficier du traitement par Macugen.

Pour débuter le traitement, l'ophtalmologiste doit disposer des éléments suivants (examens datant de 21 jours au plus) :

- mesure de l'acuité visuelle sur l'échelle ETDRS, complétée éventuellement de la mesure de la sensibilité aux contrastes ;

- angiographie à la fluorescéine comportant des clichés à 1, 2 et 5 minutes, éventuellement à 10 minutes si rien n'apparaît sur les clichés à 5 minutes, complétée si besoin par une angiographie au vert d'indocyanine et une tomographie par cohérence optique (OCT) ;

- photographie du fond d'oeil.

Les informations suivantes sont consignées à chaque séance dans le dossier médical du patient et tenues à la disposition du service médical de l'assurance maladie :

- atteinte uni- ou bilatérale ;

- acuité visuelle précise de l'oeil (ou des deux yeux) concerné(s) ;

- nature et extension des lésions par image angiographique ;

- tout élément justifiant la prise en charge des patients ayant une acuité visuelle inférieure aux critères d'acuité visuelle retenus.


Contre-indications


Le traitement par Macugen ne doit pas être administré en cas de :

- infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée ;

- hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.


2. Posologie et mode d'administration


Macugen 0,3 mg doit être administré toutes les six semaines par injection intravitréenne dans l'oeil atteint.

La solution injectable de Macugen doit être contrôlée visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de changement de coloration.

La procédure d'injection doit être réalisée en conditions d'asepsie, incluant la désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) et la possibilité d'effectuer une paracentèse stérile (si nécessaire).

Une anesthésie appropriée et un antibactérien local à large spectre doivent être administrés avant l'injection.

La procédure d'injection intravitréenne est décrite en détail dans la mise au point de l'AFSSAPS sur « le bon usage de la spécialité Macugen, solution injectable intravitréenne ».

Compte tenu du risque de complications oculaires, il est recommandé de ne pas réaliser d'injection intravitréenne dans les deux yeux le même jour.


3. Suivi et durée du traitement

3.1. Surveillance après l'injection intravitréenne


L'AFSSAPS a précisé les modalités de surveillance de la survenue d'effets indésirables dans la mise au point sur « le bon usage de la spécialité Macugen, solution injectable intravitréenne » :

Les risques liés à l'administration de Macugen sont principalement oculaires, potentiellement en relation avec la procédure d'injection intravitréenne ou le médicament :

- endophtalmie (incidence : 0,1 - 0,2 % par injection) ;

- hémorragie intravitréenne pouvant survenir immédiatement (le jour de l'injection) ou de façon retardée ;

- hémorragie rétinienne ;

- décollement de rétine ;

- élévation de la pression intraoculaire, généralement transitoire ;

- cataracte post-traumatique.

Les risques d'effets indésirables non oculaires sont principalement : hypersensibilité, réactions anaphylactiques telles rash généralisé, oedème de Quincke, bronchospasme.


Surveillance immédiate


Une surveillance clinique du patient doit être instaurée dans les minutes ou heures qui suivent l'injection intravitréenne, compte tenu du risque de survenue de réactions anaphylactiques rares.

La conservation d'une bonne perception de la lumière dans l'oeil injecté et, si nécessaire, la bonne perfusion de la tête du nerf optique par vérification du fond d'oeil et la pression intraoculaire doivent être vérifiées. En cas d'hypertonie, la perte de la perception lumineuse persistant plus de 3 minutes fera discuter une paracentèse rapide compte tenu du risque d'occlusion de l'artère centrale de la rétine.


Surveillance à distance


Le patient doit être revu en consultation dans la première semaine suivant l'injection : mesure de pression intraoculaire, fond d'oeil, recherche d'infection.

Si besoin, le patient doit pouvoir contacter par téléphone l'opérateur ou un autre ophtalmologiste dans les jours qui suivent l'injection.

La survenue d'effet grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.


Durée et suivi du traitement


L'injection de Macugen ne peut pas être renouvelée avant un délai de 6 semaines.

Lors de l'examen de Macugen par la Commission de la transparence, la durée maximale de traitement dans les études cliniques était de 2 ans. La décision de poursuivre le traitement au-delà de 2 ans doit se faire au cas par cas.

A ce jour, il n'existe aucune recommandation officielle sur le suivi du traitement par Macugen.


VI. - SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES

ET MÉDICO-SOCIALES


Coût du traitement :

Une boîte de 1 seringue préremplie de 0,3 mg : 734,30 EUR la boîte.

Coût de traitement maximum : 734,30 EUR toutes les 6 semaines.

Conditions de prise en charge :

Taux de remboursement : 100 %.

Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.

Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé (DEAPS), 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.


A N N E X E

Etudes cliniques

A. - Efficacité


L'efficacité du pegaptanib administré par injection intravitréenne a été étudiée dans une étude (étude VISION) regroupant 2 études de protocole similaire, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus l'injection simulée. Ces études ont inclus un total de 1 190 patients atteints de DMLA humide avec néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire, à prédominance visible (25 %), à peine visible (36 %) ou occulte sans lésion visible (39 %), la taille des lésions allant jusqu'à des surfaces 12 aires de disque optique pour lesquelles jusqu'à 50 % pouvaient être compliquées d'une hémorragie sous-rétinienne et/ou jusqu'à 50 % de cicatrice fibrotique ou de lésions atrophiques. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement antérieur par PDT. L'acuité visuelle de l'oeil traité devait être comprise entre 20/40 et 20/230 sur l'échelle ETDRS. Les patients ont été répartis en 3 groupes traités par pegaptanib 0,3 mg, 1 mg ou 3 mg et 1 groupe contrôle recevant une injection simulée. Seule la dose 0,3 mg a été retenue par l'AMM. Les patients ont été traités par une injection toutes les 6 semaines pendant 48 semaines et évalués à 54 semaines, en termes de proportion de patients ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle sur l'échelle ETDRS (critère principal de jugement).

Après 54 semaines, la proportion de patients ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle sur l'échelle ETDRS a été significativement plus importante dans le groupe traité par pegaptanib 0,3 mg (n = 294) que dans le groupe témoin (n = 296) avec un taux de répondeurs de 70 % sous pegaptanib 0,3 mg versus 55 % sous injection simulée, soit une différence absolue de 15 % (analyse combinée). Cet effet statistiquement significatif peut être considéré comme cliniquement modéré.

Les deux études ont été prolongées jusqu'à 2 ans, après une nouvelle randomisation des patients vers la poursuite du traitement ou son arrêt. Les objectifs de cette phase étaient de déterminer si la poursuite des injections au-delà de 2 ans était nécessaire pour maintenir le bénéfice clinique et d'étudier la tolérance à long terme.

A l'issue des 2 ans d'étude, le taux de répondeurs par rapport à l'état initial a été significativement plus important chez les patients qui ont poursuivi le traitement par pegaptanib 0,3 mg (n = 133) que chez ceux qui ont arrêté le traitement à 1 an (n = 132) avec un taux de répondeurs de 84,2 % sous pegaptanib versus 71,9 % dans le groupe ayant arrêté le traitement, soit une différence absolue de 12,3 % (p = 0,0439).

Cependant, l'interprétation de ces résultats doit être prudente dans la mesure où 13 à 35 % des patients en fonction des groupes dans les deux études ont été traités aussi par PDT par vertéporfine durant l'étude.


B. - Tolérance


Les résultats de l'étude VISION ont montré qu'après 1 an de traitement les effets indésirables ont été principalement oculaires et, pour la plupart, liés à l'injection (84 %). Des effets indésirables oculaires graves ont été rapportés comprenant des endophtalmies (1 %), des hémorragies rétiniennes (< 1 %) et des décollements de la rétine (< 1 %). Les résultats à 2 ans ont confirmé le profil de tolérance déterminé après la 1re année de traitement. Des données complémentaires de pharmacovigilance ont mis en évidence de rares cas de réactions de type anaphylactique (dont oedème de Quincke) ainsi qu'un cas de syndrome de Stevens-Jonhson.

Un plan de gestion de risque a été mis en place afin d'estimer l'incidence en situation réelle des effets indésirables oculaires liés à l'injection intravitréenne (étude de cohorte européenne) et d'en minimiser les risques (programmes d'éducation des médecins et des patients).